«Эффективность больше, токсичность - меньше»
Создавать новые российские противовоспалительные, противоопухолевые, противоязвенные лекарства - никому сегодня не нужно объяснять, как это важно.
Именно над этим работают ученые Уфимского университета науки и технологий под руководством профессора кафедры физической химии и химической экологии Юрия Зимина. Работа над его проектом, поддержанным Российским научным фондом уже в 2019-2022 годах, продолжится - проект продлили еще на три года.
- Тематика наших исследований полностью совпадает с основными положениями постановления Правительства РФ от 29 декабря 2021 года и Государственной программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» («Фарма-2030»), - подчеркивает профессор Зимин. - Цель программы - уменьшить зависимость нашего рынка лекарственных препаратов от импорта. Согласно ей к 2030 году планируется довести долю стратегически значимых лекарственных средств отечественного производства до 90%.
Производство фамрсубстанций
Как известно, сегодня производство активных фармакологических субстанций - важнейший, но с точки зрения бизнеса не самый прибыльный процесс, и основные мощности по их производству сосредоточились в двух странах с бурно развивающейся экономикой и дешевой рабочей силой - в Китае и Индии, тогда как производство готовых лекарственных средств - в странах Запада (хотя сложными технологиями фармсинтеза занимаются и крупные европейские концерны). Недостатки такой системы мир впервые ощутил в связи с пандемией COVID-19, когда Китай и Индия стали закрывать границы. Потребность отечественного рынка в фармсубстанциях очень высока, и каждый пример их производства на российских предприятиях - вклад в обеспечение фармбезопасности страны.
Что же делается для этого на химическом факультете УУНиТ?
- Полное название нашего гранта - «Разработка новых лекарственных средств полифункционального (противовоспалительного, противоопухолевого, противовирусного и т. д.) действия на основе производных пиримидина и других азот- и кислородсодержащих соединений», - рассказывает Юрий Степанович. - В 2019-2022 годах РНФ выделял нам по 6 миллионов рублей в год, сейчас грант продлили еще на три года - теперь финансирование составит по 7 миллионов рублей ежегодно. Значит, нашу работу сочли эффективной. Мы уже получили и запатентовали несколько субстанций, результаты наших исследований опубликованы в открытой печати.
- Как создаются новые биологически активные вещества? Кажется, уже столько всего изобретено…
- У нас есть несколько подходов. Первый связан с одновременным использованием как теоретических, так и экспериментальных исследований. Метод QSAR-моделирования позволяет по структурам химических соединений предопределять их свойства, а метод молекулярного докинга - предсказывать наиболее выгодные ориентации молекул органических веществ для связывания с биологическими макромолекулами - белками, рецепторами, нуклеиновыми кислотами. Таким образом, из большого количества известных химических соединений - а на сегодня их миллионы - с помощью специальных программ можно выбрать соединения-лидеры, которые потенциально могут обладать биологической активностью. Далее эти соединения синтезируются и проверяются на биологических объектах (мышах, крысах) - и можно посмотреть, работают они или нет. Это намного удешевляет и убыстряет исследования.
- Почему вы решили заняться именно соединениями на основе пиримидина?
- Производные пиримидина широко распространены в живой природе, где участвуют во многих важных биологических процессах. В частности, цитозин, тимин, урацил входят в состав нуклеиновых кислот - ДНК и РНК, то есть они уже присутствуют в организме. Если в молекулы названных урацилов ввести, например, какие-то определенные функциональные группы - эти соединения могут стать фармакологически активными. На сегодня некоторые производные урацила уже применяются в качестве лекарств. Например, 6-метилурацил - противовоспалительное, ранозаживляющее средство, продается в виде таблеток и мазей. 5-фторурацил - действующее вещество противоопухолевого препарата. Вот так пиримидиновые основания и попали в сферу наших интересов. На сегодняшний день мы уже получили большое количество соединений, которые являются потенциальными лекарственными препаратами.
Второй подход, который мы используем - целенаправленная химическая модификация. Допустим, мы берем какое-то исходное лекарственное средство и модифицируем его - например, путем окисления. В результате получаем новое органическое соединение с дополнительными функциональными группами, которое может обладать разными формами биологической активности (антиоксидантной, противовоспалительной, противоопухолевой и др.). Таким образом мы модифицируем пиримидины, пиридины, ароматические амины, тетрагидрохинолины.
- А откуда вы знаете, что и как именно надо менять?
- И на основе опыта, и на основе анализа литературы - мы же работаем в этой области уже много лет.
- У вас есть еще и третий способ…
- Да, это модификация уже известных лекарственных соединений путем их взаимодействия с биологически активными гидроксил- и карбоксилсодержащими веществами. Получаемые комплексы способны уменьшать токсичность лекарственных соединений, повышать растворимость – ведь есть немало веществ, которые изначально плохо растворяются в биологических жидкостях нашего организма. А если мы повышаем растворимость, значит, лекарство легче дойдет до того органа, который в нем нуждается. Некоторые комплексы, полученные таким образом, мы уже запатентовали.
И, наконец, значительная часть наших исследований будет направлена на изучение антиоксидантной активности получаемых соединений. Антиоксиданты - вещества, способные затормаживать в организме окислительные процессы, связанные с участием свободных радикалов.
Собственно, мы полагаем, что при росте раковой опухоли в организме увеличивается количество свободных радикалов. Рост опухоли можно рассматривать как радикально-цепной процесс. И мы заметили, что очень многие противоопухолевые, противовоспалительные препараты одновременно являются антиоксидантами, и именно поэтому они подавляют опухоли, уменьшают воспаления.
- Что получилось сделать за прошедшие годы?
- Во-первых, на основании теоретических исследований отобрано несколько десятков соединений, которые потенциально могут быть лекарственными препаратами. Во-вторых, разработан усовершенствованный способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила - известного российского иммуностимулятора с высокой антиоксидантной активностью. До сих пор его получали с выходом 23-28%. Нашим коллегам из Уфимского института химии УФИЦ РАН удалось довести выход целевого соединения до 82-85%. Этот способ запатентован.
В рамках третьего подхода мы получили ряд комплексных соединений, которые показали более выраженную фармакологическую активность по сравнению с исходными веществами. Так, например, комплекс 6-метилурацила с пектином показал более высокую противоязвенную активность и меньшую токсичность, чем исходное вещество. Собственно, самого этого вещества (6-метилурацила) в комплексе довольно мало - большую часть занимает пектин, а в эффективности мы выиграли!
Мы запатентовали этот комплекс. Патент находится в общем доступе, и если фармкомпании захотят, они могут приобрести его у нас и на его основе разработать более эффективное, дешевое и менее токсичное лекарство. Так же мы поступаем и с остальными патентами. Если кто-то заинтересуется - обратятся.
Еще один комплекс, о котором хочется рассказать - известное противогельминтное средство празиквантел. Оно обладает низкой растворимостью в воде и ярко выраженным горьким вкусом и запахом, что препятствует созданию удобных для введения животным (кошкам, собакам) жидких форм лекарственных препаратов. Нами получен комплекс празиквантела с природным олигосахаридом - альфа-циклодекстрином, который в 21 раз лучше растворяется в воде. Кроме того, для синтезированного комплекса характерно отсутствие запаха и существенное уменьшение горечи.
Установлено также, что комплекс 5-гидрокси-6-метилурацила с N-ацетилцистеином обладает значительно превосходящей антигипоксической активностью и низкой токсичностью по сравнению с исходными веществами.
Это лишь некоторые из разработанных нами потенциальных лекарственных средств. Сейчас готовятся новые патенты. И, конечно, мы публикуем результаты своих исследований в известных российских и международных журналах: «Журнал физической химии», «Известия вузов. Химия и химическая технология», «Molecules», «International Journal of Chemical Kinetics», «Reaction Kinetics, Mechanisms, and Catalysis» и др.
- Заметно ли, что фармкомпании живее интересуются отечественными разработками?
- Мы этого пока не почувствовали, но, видимо, это ощущается на более высоком уровне - возможно, поэтому РНФ продлил нам грант. В целом раз есть программа, и государство выделяет средства, научный мир включился в это дело и, думаю, оно принесет результаты.
Екатерина КЛИМОВИЧ.
Фото Риты ИШНИЯЗОВОЙ.